NR

NR分子式转化

NR(烟酰胺核糖)

  烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR),是维生素B3的一种衍生物,微量存在于牛奶及乳制品中。由于NR在体内需通过烟酰胺核苷激酶(Nicotinamideribosidekinase1,NRK)的作用先转化为β-烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide,NMN),再通过烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nicotinamide nucleotide adenylyltransferase,NMNAT)转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+),因此,NR是NAD+的间接前体(无法直接转化成NAD+),如图1所示。

NR分子式转化
图1: NR分子式及转化为NAD+的间接途径

  自2007年一项研究表明,NR可提升哺乳动物细胞中NAD+至270%后,多项针对NR人体研究便陆续开展,并获得了与动物试验一致的结果。在一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照的NR长期人体试验中,100~1000 mg的NR均可显著提升血液中NAD+含量,且提升幅度随剂量增加而升高,即100mg可提升22%,300mg可提升51%,1000mg可提升142%(图2)。该结果证实了NR是一种提升NAD+的潜在方式。

《Nature》发表NR提升NAD+水平研究
《Nature》发表NR提升NAD+水平研究
NMN人体试验
图2: 一项长期人体试验显示,NR可呈剂量依赖性地显著升高NAD+含量

  NMN与NR已成为补充NAD+的潜在手段,但相比NAD+直接前体NMN来说,NR的补充效率和稳定性均不如NMN。更重要的是,NR虽显著提升人体内NAD+含量,但对人体的实际生理功能,如能量代谢、心肺功能、线粒体功能和胰岛素抵抗无显著改善作用。甚至最近的一项研究表明,NR还会降低烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT)的含量(NAMPT是合成NAD+过程中的关键限速酶)(图3),且对骨骼肌线粒体的呼吸能力和线粒体相关蛋白的含量均无影响。因此,NR在人体中的具体作用仍需大规模的临床试验探究。

NR可降低合成NAD+的关键限速酶NAMPT含量
图3: NR可降低合成NAD+的关键限速酶NAMPT含量(丰度)

  大量研究表明,NAD +水平会随着年龄的增长而降低 ,其中两项人体研究报告了皮肤10和大脑中的水平降低。随着 NAD +水平随着年龄的增长而下降,NAD +前体可能在提高此类水平和保持健康方面具有重要价值。NAD +前体在预防与年龄相关的健康问题方面的功效已在最近的几项动物研究中得到证实。一项研究表明,作为衰老标志的线粒体功能障碍是由 NAD +下降引起的年老动物体内的水平导致细胞核和线粒体之间的通讯中断。值得注意的是,在老年小鼠中使用 NMN 一周后,可以逆转观察到的线粒体功能障碍,这种功能需要使用 sirtuin、SIRT1。

  在另一项研究中,NR 被证明可以逆转老年野生型小鼠成体干细胞数量和功能的下降。NR 也被证明可以显着延长这些动物的寿命。NR 延长寿命和健康寿命也在具有DNA修复缺陷的小鼠中得到证实,包括共济失调毛细血管扩张症模型,其中 ATM 基因被敲除。在这些模型中,NAD+水平的NR补充导致线粒体质量提高和 DNA 修复增强(图4)。

DNA 修复
NAD 
图4:通过上调线粒体自噬和 DNA 修复来改善 AT 表型