《细胞》上一文章显示,提升NAD+浓度可显著提升衰老线虫的线粒体功能,延长其寿命。而降低NAD+浓度会导致线虫寿命显著缩短。

  2021年5月26日,美国CNET科技资讯网上的一篇报道引发热议,该报道称新加坡的一项研究发现人类最多能活到150岁。人类历史显示,社会经济的发展和医药技术的进步让人类的平均寿命显著增加,但是最高寿命却无明显变化。如何突破寿命极限一直是科研领域的难解之谜。

  该研究从544,398名参与者的血液样本中收集数据并进行分析,结果发现机体的自我修复能力随着年龄的增加而逐渐下降,尤其是在35岁到45岁左右明显加速。当修复速度慢于损伤时,人体便逐渐衰老直至死亡。

  是什么因素导致机体修复能力下降引起了科研人员的兴趣。既往研究显示人体50岁时的细胞NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平大约只有20岁时的一半,而NAD+是人体内的一种重要功能分子,与抗氧化和代谢功能等密切相关,因此有人设想NAD+可能是影响机体修复功能和寿命的关键物质。

  直到2013年,《细胞》(Cell)上发表的一篇文章才首次证实了这个设想。

显微镜下的线虫

  线虫(Caenorhabditis elegans)是理想的医学试验对象,常用于模拟和评估遗传学或药理学干预对生物体寿命的影响。在这项研究中,研究人员对线虫进行了相关试验,结果发现降低线虫体内NAD+的浓度会导致其寿命显著缩短;而提升NAD+浓度则可以改善衰老过程中的线粒体功能,使线虫的平均寿命延长20%~29%。

瑞士洛桑联邦理工学院

显微镜下的线虫

  线粒体是细胞的“能量工厂”,负责将生物体内的营养物质转化为能量以供机体活动。而NAD+则与线粒体的能量生产过程密切相关。既往研究显示NAD+水平的降低会对线粒体功能产生不利影响,导致新陈代谢功能失调。

  为了探索NAD+水平变化对寿命的影响,来自瑞士洛桑联邦理工学院(法文:École Polytechnique Fédérale de Lausanne, 简称:EPFL)的研究人员Johan Auwerx等人通过添加一种名为Paraquat(百草枯)的化学物质来降低线虫体内的NAD+水平。

图3: 突破寿命极限:瑞士研究证实补充NAD+可以延长寿命20%~29%

瑞士洛桑联邦理工学院

  结果发现处理后的线虫寿命显著缩短:NAD+水平正常的线虫的最长寿命约为25天,但NAD+水平降低后最长寿命下降到不足10天。相反,NAD+水平上升可以显著延长线虫的平均寿命。数据显示在NAD+水平升高的转基因线虫中,其平均寿命增加了20%到29%。

图4: 突破寿命极限:瑞士研究证实补充NAD+可以延长寿命20%~29%

  研究人员还对NAD+延长寿命的内在生物学原理进行了检测分析。烟酰胺核糖苷和AZD2281是两种NAD+促进剂,研究人员可以利用这两种物质人为地提高NAD+水平。研究人员对线虫分别补充了烟酰胺核糖苷和AZD2281后,发现上升的NAD+水平会激活一种与线粒体健康紧密相关的蛋白——去乙酰化酶(sirtuins)的活性。

  去乙酰化酶是一种广泛存在于动物细胞核中的酶蛋白,具有促进DNA修复、抑制身体老化的作用。去乙酰化酶浓度的增加一方面可以清除细胞内的异常蛋白,改善线粒体功能;另一方面也可促进抗氧化蛋白的生成,保护细胞免受氧化应激损伤,并维持线粒体健康。

图5: 突破寿命极限:瑞士研究证实补充NAD+可以延长寿命20%~29%

  由此可见,NAD+水平升高可以增强线粒体对异常蛋白的清除,并促进抗氧化蛋白的提升,从而改善线粒体功能,维持细胞健康。这或许可以解释为什么NAD+能改善线虫的代谢功能并使其寿命得到延长。

  多项研究表明NAD+水平对啮齿动物的寿命也有类似的影响。NAD+水平会随着年龄的升高而降低,而日本一项研究发现提高老年小鼠的NAD+水平,其身体活动和睡眠质量得到显著提高,胰岛素分泌和认知功能等方面也得到了显著的改善,达到了与年轻小鼠类似的状态。尤其是NAD+水平更高的雌性小鼠的衰老延迟,且中位寿命显著延长。顶级医学期刊《Science》上的一项研究发现补充NAD+能改善老年小鼠的肌肉细胞、神经干细胞和骨髓干细胞功能,延长小鼠寿命。南昌大学的科研人员也证实了补充NAD+可以改善小鼠心肌细胞受损和延缓细胞衰老。这些研究说明NAD+水平的提高不仅可以提升线虫的寿命,同时也可以提升其他物种的寿命。

  由于人类的生命周期较长,人体临床试验又对实验对象有着较高的要求,并涉及到伦理道德等相关的问题,目前对于提高人类NAD+水平是否同样能够出现在线虫等动物上类似的效果(如治疗因衰老导致的疾病、延长人类寿命等)的探索仍在不断进行中。

  尽管如此,基于目前一些初步的临床结果和动物学研究成果,一些药物生产厂商已经展开了NAD+的商品化进程,有些欧美国家的诊所已开始对外提供静脉注射NAD+的服务,而口服NAD+的前体物质NMN等也逐渐成为了新的趋势。

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文章来源:https://www.nmn.cn/news/ev04l