宾夕法尼亚大学研究表明,雷帕霉素可增加老年小鼠的NAD+/NADH水平,抑制肌细胞中与年龄相关的代谢状态改变,从而延长寿命。

  2021年3月,我国著名的“杂交水稻之父”袁隆平(1930.9.7~2021.5.22)先生于91岁高龄时,在三亚工作期间不慎跌倒,由此入院,同年5月便传来巨星陨落的消息,举世哀悼。

  中国疾病监测系统的数据显示,截至2019年,中国有超过2.5亿60岁以上的老年人,每年有4000万老人至少跌倒一次,跌倒已成为65岁以上老人伤害死亡的首要原因。对于老年人来说,任何一次跌倒都可能导致骨折,尤其是髋部骨折,需长期卧床,容易引发感染、压疮、下肢深静脉血栓等,加上老年人常同时患其他基础疾病,一年死亡率极高。老年人的一次跌倒,很可能意味着人生中最后一次跌倒。

  老年人跌倒与许多因素有关,包括身体各方面功能的衰退、精神状态不佳等。其中老年人的肌肉流失是重要因素之一,增强老年人的肌肉将很大程度上减少老年人跌倒的几率。

图1: 宾夕法尼亚大学研究者在《衰老》上发表的研究表明,雷帕霉素治疗可抑制老年小鼠肌肉中NAD+向NADH的转化,改善肌细胞能量代谢,从而延长寿命。

  图1: 宾夕法尼亚大学研究者在《衰老》上发表的研究表明,雷帕霉素治疗可抑制老年小鼠肌肉中NAD+向NADH的转化,改善肌细胞能量代谢,从而延长寿命。

  来自宾夕法尼亚大学的研究团队在《衰老》(Aging)杂志上发表了一项研究,该研究表明雷帕霉素治疗可抑制老年小鼠肌肉中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)向烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态(NADH)的转化,改善肌细胞能量代谢,从而延长寿命。这项研究为增加老年人肌肉代谢以至延长寿命的探索提供了方向。

  雷帕霉素是如何延长实验动物的寿命

  NAD+是重要的细胞代谢分子;细胞需要能量来维持正常运作,在产生能量的过程中,会经一系列代谢反应产生电子与NAD+结合,使其转化为NADH。然而,随着年龄的增长,电子水平和NAD+/NADH比值失衡,从而破坏了细胞的内环境平衡,影响细胞正常运作。这些变化可能在促进衰老相关疾病的代谢功能障碍(如肌肉下降等)中发挥重要作用。

  既往研究表明,雷帕霉素可以延长酵母及小鼠等生物体的寿命,并改善人类衰老过程中的身体健康状况。本研究的目的是为了确定雷帕霉素是否通过抑制NAD+向NADH转化来对抗衰老。

  雷帕霉素增加小鼠肌细胞的NAD+/NADH比值

  研究人员使用成肌细胞(肌肉细胞的小鼠胚胎前体细胞,可发育为肌肉细胞,常用作研究实验)来测试雷帕霉素治疗是否增加NAD+/NADH。结果发现,在细胞培养皿中,雷帕霉素(100 nM)可显著提高成肌细胞与肌管细胞(由成肌细胞分化而来,可进一步分化为成熟的肌纤维)的NAD+/NADH水平(详见图2)。

图2:雷帕霉素可增加肌细胞中NAD+/NADH水平

图2:雷帕霉素可增加肌细胞中NAD+/NADH水平

  值得注意的是, NAD+水平不会随着雷帕霉素治疗而改变,NAD+/NADH的增加是由于NADH水平的降低导致的(详见图3)。

图3:雷帕霉素降低NADH浓度,对NAD+水平无显著影响

图3:雷帕霉素降低NADH浓度,对NAD+水平无显著影响

  雷帕霉素促进细胞产生能量

  在细胞线粒体中,NADH的职责是将结合的电子提供给三磷酸腺苷(ATP)生成酶,来产生ATP。ATP是一种直接的细胞能量来源,负责多种细胞活动,包括细胞增殖、代谢和生存。

  研究人员认为,雷帕霉素治疗降低NADH可能会减少细胞ATP的产生,但实验结果显示并非如此。相反的,在雷帕霉素(100 nM)处理培养的细胞1天后,成肌细胞和肌管细胞中的ATP浓度是增加的(详见图4)。因此研究人员推测,雷帕霉素可能通过减少细胞能量需求来升高ATP水平。

图4:雷帕霉素增加了肌细胞的能量分子ATP水平

图4:雷帕霉素增加了肌细胞的能量分子ATP水平

  雷帕霉素改善小鼠腿部肌肉代谢失衡

  为了明确小鼠肌肉细胞的实验结果是否能够代表整个小鼠身体,研究人员采用老年(17个月)小鼠腿部肌肉进行实验。并采用可观察活细胞氧化还原状态的光学成像技术,评估雷帕霉素(2 mg/kg)注射对老年小鼠NAD+/NADH比值的影响。结果发现,与对照组相比,雷帕霉素处理的老年大鼠腿部肌肉中的NAD+水平无显著差异,但NADH水平显著降低,同时NAD+/NADH水平升高(详见表1);提示雷帕霉素可纠正老年小鼠因年龄增加导致的NAD+/NADH水平下降。

表1:雷帕霉素改善了小鼠腿部肌肉代谢失衡

表1:雷帕霉素改善了小鼠腿部肌肉代谢失衡

  面对衰老,人类将不再束手无策

  研究人员提出,雷帕霉素可提高老年小鼠肌肉中NAD+/NADH水平,减少肌细胞在能量消耗途径中的ATP需求,从而改善肌细胞能量代谢。这为影响衰老过程的机制提供了新的见解,以进一步改善老年人的健康和寿命提供线索。

  然而,目前尚未在人类中研究雷帕霉素是否也能发挥类似的抗衰老作用。但本研究提示了NAD+到NADH转化失衡可能是老年人衰老的一个迹象,通过其他途径增加NAD+/NADH水平可能帮助改善老年人的健康状况和寿命。

  无独有偶,先前就有研究表明,NAD+增强剂可直接改善人类骨骼肌线粒体功能2。这表明新型、安全的NAD+前体可能具有增强骨骼肌代谢功能并促进人类健康长寿的强大潜力。尽管雷帕霉素还未被认可用于人类的抗衰老治疗,但新的NAD+前体如NMN已经出现,是NAD+的直接前体,可通过NAMPT酶直接转化为NAD+,所以可能是更合适的选择。既往也有研究表明补充NMN可增加线粒体代谢从而改善肌肉功能3。

  值得庆幸的是,如今面对身体衰老与寿命耗尽,人类不再束手无策。让岁月不再催人,让老年人依然充满力量,当前的衰老抑制科技已经给当代人们提供了选择,且未来仍可期。

  参考文献

  1.Zhang Z, Xu HN, Li S, Jr AD, Chellappa K, Davis JG, Guan Y, Frederick DW, Chu W, Zhao H, Li LZ, Baur JA. Rapamycin maintains NAD+/NADH redox homeostasis in muscle cells. Aging (Albany NY). 2020 Sep 22;12(18):17786-17799. doi: 10.18632/aging.103954. Epub ahead of print. PMID: 32960787; PMCID: PMC7585102.

  2.Tineke, van, de, et al. Evidence for a Direct Effect of the NAD+Precursor Acipimox on Muscle Mitochondrial Function in Humans[J]. Diabetes, 2015 Apr;64(4):1193-201.

  3.Mendelsohn A R , Larrick J W . Partial reversal of skeletal muscle aging by restoration of normal NAD levels.[J]. Rejuvenation Res, 2014, 17(1):62-69. doi: 10.1089/rej.2014.1546.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/di08n