日本金泽医科大学:芹菜素是CD38的抑制剂,可通过增加NAD+水平,增强抗氧化酶活性,从而减轻糖尿病大鼠的肾脏损伤。

  细数历史上著名的科学家,美国电学家、发明家爱迪生是家喻户晓的一个。

  托马斯·阿尔瓦·爱迪生(Thomas Alva Edison, 1847-1931)一生的发明共有2000多项,为人类的进步作出了重大贡献,至今教科书中仍流传着灯泡发明的故事。可少有人知,这位伟大的科学家死于糖尿病肾病。

图1 美国发明家爱迪生1931年因患糖尿病肾病离世

图1 美国发明家爱迪生1931年因患糖尿病肾病离世

  这种由糖尿病引起的肾脏损伤是导致终末期肾病(俗称尿毒症)的主要原因。得益于医学的发展,尿毒症不再是绝症,但治疗也绝不轻松。每周两到三天风雪无阻地去医院,抽出全身的血液进行过滤,熬不完的副作用和逐渐虚弱的身体……这种叫透析的治疗给患者身心和生活都带来了巨大的痛苦。

  根据2017年中国肾脏疾病网络监测数据显示,我国透析治疗人数达到了58万。且由于糖尿病人群的不断扩大,因患糖尿病肾病而透析的人数也将不断增加。《黄帝内经》曾记载“上医治未病,下医治已病”,两千多年前人们就已意识到疾病的防范和早期治疗的重要性。控制糖尿病肾病不再进展,而不是用透析来勉强维持肾脏的解毒功能,才能从根本上大幅减少尿毒症以至透析患者的数量。当前糖尿病肾病治疗往往难以阻止糖尿病肾病的进展。

图2 日本金泽医科大学

图2 日本金泽医科大学

  为了探索针对性、有效性更强的糖尿病肾病药物,日本金泽医科大学的Ogura博士团队想到了一种新的治疗策略,以糖尿病肾病存在NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,又称辅酶I,一种调控细胞代谢过程的关键分子)代谢失衡的特征作为突破口,采用芹菜素(一种NAD+阻断酶的抑制剂)治疗糖尿病大鼠,结果发现,芹菜素可显著减少糖尿病大鼠的肾脏损伤1。这项研究已在《衰老》(Aging)杂志上发表。

图3 《衰老》杂志 第12卷 第12期 封面

图3 《衰老》杂志 第12卷 第12期 封面

  NAD+水平与糖尿病肾病息息相关

  肾脏像一名兢兢业业的清道夫,通过排出尿液清除体内的代谢废物,同时通过重吸收回收水分及其他营养物质,如葡萄糖、蛋白质、氨基酸及微量元素等。如此“繁忙”的工作需要大量的能量来维持。因此,作为“细胞能量引擎”——线粒体,也大量存在于肾细胞中。

  然而,线粒体在制造能量的过程中会产生活性氧(ROS,过量的活性氧会损伤细胞)。健康人中,线粒体产生活性氧的同时,细胞会发挥抗氧化能力清除多余的活性氧,使两者的水平达到平衡。但在糖尿病患者中,活性氧水平会急剧增加,从而损伤肾细胞,这一过程被称为线粒体氧化应激。因此,使糖尿病患者免受线粒体氧化应激带来的肾细胞损伤可能是一种改善肾脏损伤的新策略。

  值得注意的是,科学家紧跟着探索糖尿病患者活性氧水平会增加的原因,发现是由抗氧化酶活性降低引起的,并且与肾脏中CD38(一种关键的NAD+降解酶)的基因活性增加有关。

  无独有偶,先前有研究表明,缺乏CD38酶的小鼠具有更高的NAD+水平。随着证据的积累,目前科学家认为,随着年龄的增加CD38的活性也增加,这可导致NAD+水平下降、Sirt3酶(线粒体NAD+依赖的去乙酰化酶,俗称“长寿蛋白”)活性降低、以及肝脏、脂肪组织和骨骼肌的线粒体功能障碍。但还不清楚的是,CD38酶活性增加是否参与线粒体氧化应激引起的糖尿病肾病。寻求这一问题的答案也是Ogura博士团队进行这项研究的目的。

  芹菜素可通过抑制CD38表达,增加可用的NAD+水平

  芹菜素是一种从植物中提取的物质,也普遍存在于蔬菜(如欧芹、芹菜和洋葱)、水果(如橙子)、草药(如洋甘菊、百里香、牛至和罗勒)和植物性饮料(如茶、啤酒和葡萄酒)中。先前的一项研究表明2,芹菜素可抑制CD38活性,从而增加NAD+水平。

  因此,研究人员采用芹菜素作为CD38抑制剂,分别给糖尿病肥胖大鼠和对照大鼠口服芹菜素(20 mg/kg) 或生理盐水溶液(对照组)。结果发现,与正常大鼠相比,对照组糖尿病肥胖大鼠肾脏中的CD38水平显著增加;而与之相比,芹菜素治疗则可显著降低糖尿病肥胖大鼠肾脏中的CD38水平(详见图4);此外,研究者们还观察到糖尿病肥胖大鼠的NAD+/NADH水平(代表肾脏中可用的NAD+水平的指标)显著降低;而芹菜素治疗可显著增加NAD+/NADH水平。

图4 芹菜素可降低糖尿病肥胖大鼠的CD38水平

图4 芹菜素可降低糖尿病肥胖大鼠的CD38水平

  芹菜素可挽救抗氧化酶活性,减少线粒体氧化应激

  线粒体的氧化应激是通过超氧化物歧化酶2 (SOD2) 和异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2) 来调控的,这两种酶属于抗氧化酶,对人体所有细胞的健康至关重要,肾脏也不例外。 当这些抗氧化酶的活性降低时,氧化应激就会增加。 这些抗氧化酶的活性都需要通过“长寿蛋白”SIRT3酶来激发,然而,当没有足够多的可用NAD+(即NAD+/NADH低)时,“长寿蛋白”SIRT3酶就无法发挥作用。

  研究人员发现,与正常大鼠相比,糖尿病肥胖大鼠中失活的抗氧化酶(IDH2和SOD2)水平显著增加,这表明糖尿病大鼠的“长寿蛋白”SIRT3酶的活性降低。然而,芹菜素可增加糖尿病大鼠肾脏中的可用NAD+水平(即NAD+/NADH值),使“长寿蛋白”SIRT3酶的活性增加,从而挽救抗氧化酶(IDH2和SOD2)的活性。

图5 芹菜素增加糖尿病大鼠体内抗氧化酶活性及NAD+/NADH值

  图5 芹菜素增加糖尿病大鼠体内抗氧化酶活性及NAD+/NADH值

  无论是CD38抑制剂还是NAD+前体,抗氧化是减少细胞损伤的关键

  发表该研究的作者表示,“对于糖尿病肾病这类以NAD+代谢失衡为特征的疾病,一种新的治疗策略已经出现,即CD38抑制剂”。

  该研究首次表明了芹菜素作为CD38抑制剂,可增加人体可用NAD+水平,来增强“长寿蛋白”SIRT3酶活性,促进抗氧化酶活性增加,从而减少线粒体氧化应激,达到改善糖尿病引起的肾损伤的目的。

  在CD38抑制剂的探索之前,已经有NAD+增强剂出现,并经过了多方面的探索。如NMN,因其是NAD+的直接前体,可通过体内的NAMPT酶直接转化为NAD+,增加NAD+水平,因此先前已有大量研究证实了其具有增强代谢功能及促进延长健康寿命的强大潜力。基于本研究结果,“增加NAD+水平,来增强长寿蛋白SIRT3酶的活性,从而促进抗氧化酶活性增加,实现减少细胞损伤”这一过程,可能适用于改善包括衰老在内的所有NAD+代谢失衡。

  简单来说,本研究证实了芹菜素作为CD38的抑制剂,可以通过增加NAD+水平来增强抗氧化酶活性,从而减轻糖尿病大鼠的肾脏损伤。同时也提示了科学家们,NMN等NAD+前体或许可以通过同样的途径改善人体细胞损伤,从而逆转衰老。

  参考文献

  1.Ogura Y, Kitada M, Xu J, Monno I, Koya D. CD38 inhibition by apigenin ameliorates mitochondrial oxidative stress through restoration of the intracellular NAD+/NADH ratio and Sirt3 activity in renal tubular cells in diabetic rats. Aging (Albany NY). 2020 Jun 7;12(12):11325-11336. doi: 10.18632/aging.103410.

  2.Escande C, Nin V, Price NL, Capellini V, Gomes A,Barbosa MT, O’Neil L, White TA, Sinclair DA, Chini EN. Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism,protein acetylation, and treatment of metabolic  Diabetes. 2013; 62:1084–93

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/di03n