Sinclair是新南威尔士大学持有的专利申请的发明者。该申请涵盖了哈佛大学用于治疗衰老和线粒体疾病的DNA修复、生育能力和血流以及疾病。

  调查人员首先研究了一组蛋白质和分子,他们被怀疑在细胞衰老中起作用。其中一些是知名人物,另一些是更神秘的人物。

  研究人员已经知道,随着年龄的增长,NAD+会增强SIRT1蛋白质的活性,从而延缓酵母、苍蝇和老鼠的衰老,延长寿命。SIRT1和PARP1是控制DNA修复的已知蛋白质,在工作中消耗NAD+。

  另一种蛋白质DBC1是人类最丰富的蛋白质之一。在从细菌到植物和动物的各种生命形式中,发现它的存在要模糊得多。由于DBC1已被证明能够抑制SIRT1的活力,研究人员怀疑DBC1也可能以某种方式与PARP1相互作用,因为PARP1与SIRT1相似。

  该研究的第一作者李军说:我们认为,如果一方面SIRT1和DBC1之间存在联系,另一方面SIRT1和PARP1之间存在联系,那么PARP1和DBC1也可能参与某种细胞内游戏。

关于NMN的研究

  为了更好地了解这三种蛋白质之间的化学关系,科学家们测量了人类肾细胞中蛋白质和蛋白质相互作用的分子标记。DBC1和PARP1紧密结合。然而,当NAD+水平增加时,这种联系将被破坏。细胞中的NAD+越多,PARP1和DBC1形成的分子键就越少。当研究人员抑制NAD+时,PARP1-DBC1键的数量增加。换句话说,当NAD+丰富时,它将阻止DBC1与PARP1结合,并干扰其修复受损DNA的能力。

  研究人员表示,随着NAD+年龄的增长,周围的NAD+分子越来越少,以防止DBC1和PARP1之间的有害互动。

  接下来,为了了解NAD+如何阻止DBC1和PARP1的结合,团队将注意力集中在DBC1的一个称为NHD的区域。这是一种口袋结构,存在于大约8000种不同生活形式和物种的蛋白质中,其功能尚未被科学家发现。研究小组的实验表明,NHD是NAD+的组合点。在DBC1中,NAD+阻止了这一特定区域,以防止DBC1和PARP1锁定并干扰DNA修复。

  此外,Sinclair补充说,由于NHD在物种中如此普遍,这一发现表明,NAD+可能会发挥类似的作用,避免许多物种之间有害的蛋白质相互作用,从而控制DNA修复和其他细胞的存活过程。

  为了确定蛋白质如何在实验室培养皿之外与活生物相互作用,研究人员用NAD+前体NMN(即β-烟酰胺单核苷酸)治疗年轻老鼠,NMN(β-烟酰胺单核苷酸)构成NAD+分子的一半。NAD+太大,无法穿过细胞膜,但NMN很容易滑过。一旦进入细胞,NMNNMN(β-烟酰胺单核苷酸)将与另一个NMN分子结合形成NAD+。

  正如预期的鼠肝脏的NAD+水平较低,PARP1水平较低,PARP1数量较多,DBC1粘在背上。

  然而,在饮用NMN一周后,老鼠的NAD+水平与PARP1的活性明显不同。老鼠肝脏的NAD+水平飙升至类似于年轻老鼠的水平。NMN处理的老鼠细胞显示,PARP1活性增加,PARP1和DBC1分子较少。这些动物还显示了DNA损伤分子标记的减少。

  在最后一步中,科学家们将老鼠暴露在破坏DNA的辐射下。用NMN预处理的动物细胞表现出低水平的DNA损伤。这些小鼠没有表现出典型的辐射引起的血细胞计数异常,如白细胞计数变化、淋巴细胞和血红蛋白水平变化。这种保护作用甚至可以在辐射暴露后用NMN治疗的小鼠中看到。

  简而言之,这些结果揭示了DNA损伤引起的细胞死亡背后的机制。他们还建议进一步探索通过NMN治疗恢复NAD+水平,以避免环境辐射的不良副作用和癌症治疗引起的辐射暴露。