NAD+是细胞功能与健康的重要分子,它对营养物质的能量生成及细胞内信息的传递起着重要作用。在人类癌症中,NAD+产生增加(生物合成)是肿瘤发生、发展和复发的关键因素。但是,NAD+代谢(即生成、处理和使用NAD+的化学反应)如何通过逃避机体的免疫反应来调节肿瘤过程,这一过程还不清楚。

  近日,中国上海第二军医大学的王博士和同事们在《细胞代谢》杂志上发表了一篇文章,他们证明了NAD+合成促进肿瘤发展的细胞机制。这些研究表明,补充NAD+的前驱物NMN能提高NAD+水平,并提高免疫疗法(一种帮助免疫系统抵抗肿瘤的癌症疗法)对抗肿瘤治疗的效果。

  为了进行这项研究,研究者提供了小鼠的实验证据,证明NAD+生物合成通路中关键酶NAMPT水平的降低,从而增加了CD8+T细胞的白细胞活化。T细胞激活后,其抗肿瘤功能得到增强。NAD+在NAD+代谢过程中,NAMPT酶含量的降低与NAD+代谢调控CD8+T细胞抗肿瘤作用有关。

NAD+研究

  该研究还显示,NAD+代谢通过提高肿瘤细胞PD-L1的蛋白含量,从而促使肿瘤逃离免疫系统。肿瘤细胞表面的PD-L1通过与T细胞(一种看起来在免疫反应中起重要作用的淋巴细胞)结合而抑制T细胞的功能。肿瘤细胞中PD-L1和T细胞中PD-1的交互作用导致T细胞丧失功能,使得T细胞与大量异质物质结合,丧失了杀死癌细胞的能力,从而逃避了免疫反应。研究组接着发现,在肿瘤细胞中,更多的NAMPT与PD-L1表面更高水平的PD-L1蛋白有关,而且在免疫反应中有更高的肿瘤逃逸率。

  NAMPT酶能够促进NAD+生物合成,从而触发NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的细胞级联反应,从而促进癌细胞表面PD-L1蛋白水平升高。细胞级联反应促使称为IRF1的蛋白与编码PD-L1的DNA区域相结合,从而在肿瘤细胞表面产生更高水平的PD-L1蛋白水平。PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合,导致T细胞衰竭和T细胞丧失功能,从而使肿瘤细胞逃避免疫反应。另外,研究者发现,在抑制PD-L1功能的基础上,通过添加NMN提高细胞内NAD+水平,可提高治疗效果。

  因为NAMPT表达水平越高,就能预测这种治疗有更好的疗效,因为NAMPT在细胞NAD+合成中的作用促进了肿瘤细胞表面PD-L1的呈递(在免疫反应中,抗原物质被提向T细胞)。研究小组在培养皿中添加了NMN的小鼠癌细胞,发现NAD+补充法使得肿瘤对免疫治疗敏感。研究人员用一种叫做PD-L1抗体的免疫系统蛋白成分来治疗NMN,这是一种抗肿瘤药物,显示出抑制肿瘤发展的作用。

  NMN治疗能显著提高PD-L1抗体(免疫系统中的蛋白成分)的抗癌效果。

  他和他的同事们在报告中说:“NAD+补充剂和PD-L1抗体结合,为肿瘤免疫治疗提供了一种新的治疗策略。”科学家们还在动物肿瘤细胞中进行这一研究,这些肿瘤细胞只能部分地概括人类肿瘤的病理生理学。补充NAD+和PD-L1的结合是否可以作为治疗策略,还有待于人体临床试验。